Antecedentes de la investigación
La pandemia actual de COVID-19 nos ha llamado la atención sobre el hecho de que existen varios mecanismos de evasión desconocidos por parte de patógenos. Para proteger al huésped de la infección / reinfección, la memoria inmunológica debe elevarse mediante una única infección o vacunación. Aunque esta es el área de estudio principal del campo de la inmunología, sin embargo, se sabe poco cómo se desarrolla la memoria inmunológica y cuánto tiempo dura durante la infección y la vacunación. A modo de ejemplo, la infección por malaria es una de las infecciones más problemáticas del mundo y se sabe que una persona sigue siendo susceptible a la infección repetida por malaria. Hasta la fecha, no se comprende completamente cómo la infección por malaria daña la memoria inmunológica que confiere protección estéril.
Los centros germinales (GC) son estructuras altamente dinámicas formadas en órganos linfoides y son sitios donde la hipermutación somática y la selección clonal se acoplan para obtener respuestas de anticuerpos duraderas de alta calidad que conducen a la memoria inmunitaria. La estructura anatómica y la función de los GC se han estudiado durante mucho tiempo, pero solo recientemente se ha recopilado información sobre cómo se guían las células B a través del desarrollo de los GC. Tras el encuentro con el antígeno, las células B proliferan rápidamente y se diferencian en células precursoras multipotentes que tienen el potencial de divergir en dos destinos distintos: respuestas GC o extrafoliculares (EF). La inducción de la reacción de GC es a menudo el resultado deseable de una infección o vacuna para proporcionar inmunidad humoral de larga duración específica de antígeno. En cambio, la inducción de respuestas EF independientes de GC en varios modelos de enfermedad y vacunaciones da como resultado una producción aguda temprana de plasmablastos de vida corta. Los factores intrínsecos y extrínsecos que determinan el destino de las células B activadas por antígenos, ya sea para entrar en la reacción de GC o para comprometerse con las respuestas de EF, aún no están bien definidos.
La quinasa de unión a TANK 1 (TBK1) es una quinasa de serina / treonina que es famosa por su papel en la inmunidad innata, especialmente para la producción de interferón tipo I (IFN-I) tras el reconocimiento de ácido nucleico. Además de su papel para la producción de IFN-I a través de la fosforilación de IRF3 / 7, TBK1 también participa en varias vías de señalización de una manera específica de tipo celular. Estudios anteriores encontraron que TBK1 se encuentra entre uno de los genes regulados positivamente en las células B de GC tras la inmunización con NP-CGG, lo que sugiere que TBK1 puede tener un papel en la formación de GC. Sin embargo, no se ha respondido si TBK1 juega un papel crítico en las respuestas de memoria dependientes de GC.
Esquema de los resultados de la investigación
Aquí, utilizando tanto la infección por malaria como los modelos de inmunización, identificamos TBK1 como un nuevo factor intrínseco de células B que es crucial en la regulación de la diferenciación de GC. Encontramos que la fosforilación de TBK1 aumentó en las células B durante la diferenciación de GC (Figura). En particular, la deleción de TBK1 en las células B condujo a una formación alterada de GC y, por lo tanto, a una mayor susceptibilidad a una infección de malaria no letal. Las células B de memoria generadas en ausencia de GC dependiente de TBK1 no pudieron conferir inmunidad estéril tras la provocación de reinfección. Aunque las células B deficientes en TBK1 podrían activarse para diferenciarse en células precursoras de GC (Pre-GC), el destino de estas células fue distinto al de las células B suficientes de TBK1. Encontramos que TBK1 regula negativamente la señalización de CD40 y BCR en Pre-GC.
Mecánicamente, el aumento de la expresión de RelB inducida por CD40 en Pre-GC deficiente en Tbk1 aumentó la expresión de IRF4 que posteriormente suprimió la expresión de Bcl6, el regulador maestro de la formación de GC. A diferencia de las células B vírgenes, la activación de BCR mejoró aún más la expresión de IRF4 inducida por CD40 en Pre-GC de una manera dependiente de TBK1. Este estudio reveló un papel crucial de TBK1 intrínseco de células B como determinante del compromiso de GC a través del ajuste fino de la señalización de CD40 y BCR.
Perspectivas de futuro
En general, se espera que nuestros hallazgos tengan implicaciones cruciales para adaptar las vacunas exitosas a fin de producir una inmunidad protectora duradera contra varias infecciones problemáticas como la malaria, así como una contramedida para futuras pandemias.
Se requiere TBK1 para la inmunidad antiviral mediada por IFN-I, mientras que aquí también mostramos su importancia en la inmunidad humoral mediada por GC. Sin embargo, TBK1 también participa en la patogenia de enfermedades autoinmunes. Además, el inhibidor de TBK1, como Amlexanox, se ha utilizado en el tratamiento clínico del asma y se ha propuesto recientemente para el tratamiento de enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad. Nuestros hallazgos sugieren que los inhibidores de TBK1 deben administrarse con precaución, considerando su posible efecto sobre la inmunidad humoral en caso de infección y vacunación. Además, el momento de la administración del inhibidor de TBK1 puede ser importante para apuntar a TBK1 en tipos de células específicos durante la progresión de la enfermedad y para prevenir sus efectos supresores sobre la eficacia de la vacuna.
